近期，環化學院李輝教授課題組在環境科學領域國際頂級期刊《Environmental Science & Technology》（影響因子💤：7.864）發表題為“Tris(1,3-dichloro-2-propyl)phosphate Reduces the Lifespan via Activation of an Unconventional Insulin/Insulin-Like Growth Factor-1 Signaling Pathway”的研究論文，李輝教授為通訊作者，博士研究生王晨為第一作者。
作為多溴聯苯醚的重要替代品♾，氯代有機磷酸酯在全球多種環境介質中頻繁檢出🚣🏽♂️⚙️，對生態系統和人體健康構成嚴重威脅，目前，氯代有機磷酸酯因具有致癌致畸性、神經毒性、發育毒性、生殖毒性及內分泌幹擾等毒性效應受到廣泛關註👏。為保護生態環境和人類健康，亟需深入研究環境氯代有機磷酸酯汙染對生物體的毒性效應及作用機製。在此背景下，李輝教授課題組針對典型氯代有機磷酸酯磷酸三（1,3-二氯-2-丙基）酯（TDCPP）引起的生態危害和健康風險問題，選取秀麗隱桿線蟲為壽命研究模型，凝練TDCPP誘導的毒性效應及作用分子機製的科學問題👱🏽♂️，系統研究TDCPP對生物體壽命影響及作用機製🧑🏽🦳🎚：采用多學科交叉方法分析生理、生化特征變化和基因🤦🏼📀、蛋白差異表達；綜合運用轉錄組學、生物信息學、轉基因品系和突變體驗證等技術，識別TDCPP降低壽命顯著相關的靶標基因、蛋白及生物標誌物🤶🏿，探究TDCPP降低壽命的關鍵信號通路；並結合人類體外細胞實驗、同源建模及分子對接分析等，探究TDCPP對包括人類、斑馬魚和線蟲在內的不同物種關鍵同源蛋白及信號通路的影響機製，揭示氯化有機磷酸暴露的潛在健康危害。
該工作研究結果表明⏺，TDCPP通過觸發非常規胰島素/胰島素樣生長因子-1信號通路（Insulin/Insulin-like Growth Factor-1 Signaling pathway）降低壽命👂🏿：該途徑並非像以往報道那樣通過破壞胰島素樣生長因子1受體DAF-2/IGF1R，而是直接通過抑製下遊腫瘤抑製因子DAF-18/PTEN，這種抑製降低了第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的去磷酸化水平👆🏻，激活了下遊絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶Akt/PKB𓀐，並進一步誘導壽命中心因子DAF-16/FoxO蛋白磷酸化，抑製DAF-16/FoxO並促進了DAF-16/FoxO在細胞質中的保留，從而損害線蟲運動行為🧑🏽🏫，降低壽命👩🦼👱🏽♂️；隨後🧑🏿🎓👨🏻🚀，該通路在人體正常肝細胞L02中得到驗證🏊🏿♀️，表明該信號通路在人體具有高度同源性🦚🫳；此外👩🏻🏫，利用同源建模技術分別構建人類、斑馬魚𓀏🫸🏼、線蟲IGF1R和PTEN蛋白三維結構，進行TDCPP與多物種IGF1R和PTEN蛋白分子對接👨🏽✈️，通過對具體對接位點的分析再次證明腫瘤抑製因子PTEN在TDCPP降低壽命過程中的關鍵作用。該結果有助於更深層次了解氯代有機磷酸酯的毒性效應和作用機理，為構建環境氯代有機磷酸酯汙染的生態毒理和健康風險預警及防控措施提供科學依據。
該工作得到了國家重點研發計劃😻🙎♂️、國家自然科學基金🧛♂️、上海市優秀學科帶頭人計劃、上海市“科技創新行動計劃”社會發展領域重點項目、上海市曙光學者計劃等的資助和支持🙆🏽♂️。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.est.0c03630
