近日，万事平台生命科學學院🧓🏼、万事平台心血管研究所貝毅樺副教授在AdvancedScience雜誌在線發表了題為“HIPK1 Inhibition Protects against Pathological Cardiac Hypertrophy by Inhibiting the CREB-C/EBPβ Axis”的最新研究成果（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202300585）。這項工作揭示了下調HIPK1通過抑製CREB-C/EBPβ信號軸抵抗病理性心肌肥厚的重要作用及機製🧑🏿‍🚒，為靶向防治病理性心肌肥厚和心力衰竭提供了潛在的激酶新靶點（圖1）🧗。貝毅樺副教授和肖俊傑教授為共同通訊作者，万事平台為第一完成單位。

在病理性刺激因素如心臟工作負荷持續增加時🏊🏼‍♂️，心肌細胞因逐漸發生失代償性肥大性生長而出現病理性心肌肥厚🚴，並可進展為心室重構和心力衰竭🐴。目前💒，臨床仍缺乏有效的治療靶點。同源域相互作用蛋白激酶1 (HIPK1)是進化保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，課題組先前研究發現HIPK1在運動誘導生理性心肌肥厚的心臟中表達下調，HIPK1是介導運動誘導生理性心肌肥厚關鍵微小RNA-222的下遊靶基因，但是HIPK1在心臟中的作用尚不清楚✣。該研究在病理性心肌肥厚的體外及體內模型中，發現HIPK1表達升高。同時🙇🏿‍♂️，HIPK1在肥厚型心肌病患者的心臟組織中也顯著上調。通過構建HIPK1敲除小鼠，發現敲除HIPK1能抑製主動脈弓縮窄誘導的病理性心肌肥厚和心室重構，改善小鼠心功能👃🏻。在苯腎上腺素誘導心肌細胞肥大的模型中，HIPK1主要在心肌細胞的核組分上調🩴，HIPK1可以在Ser271位點磷酸化轉錄因子cAMP反應原件結合蛋白（CREB），進而促進C/EBPβ轉錄。機製研究發現，下調HIPK1能夠通過抑製CREB（Ser271）磷酸化及C/EBPβ轉錄🧑🏿‍🦲，進而抑製C/EBPβ下遊與肥厚反應相關基因的轉錄🫏，從而抑製心肌細胞的病理性肥大🍲。課題組研究人員進一步采用心肌特異性啟動子cTnT介導的HIPK1敲低腺相關病毒AAV9以及敲除HIPK1的雜合型小鼠🍟，發現敲低HIPK1同樣可以有效地抑製病理性心肌肥厚和心力衰竭。體內功能挽救實驗證實，激活CREB會消除下調HIPK1防治病理性心肌肥厚的作用#️⃣，說明抑製CREB是下調HIPK1減輕病理性心肌肥厚所必需。研究人員進一步發現，CREB與HIPK1之間存在相互調控作用🏄🏼♑️，抑製HIPK1和抑製CREB協同參與抵抗病理性心肌肥厚。

該研究工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市“曙光計劃”等項目的大力資助和支持。同濟大學🫂🔥、荷蘭烏特勒支大學🫱🏻🚽、復旦大學、上海中醫藥大學的研究者也參與了該研究🏌🏽‍♂️。

綜上，該研究揭示了下調HIPK1通過抑製CREB-C/EBPβ信號軸，抑製病理性心肌肥厚和心力衰竭🧙🏼，CREB與HIPK1的相互作用形成環路，協同發揮抑製病理性心肌肥厚的有益效應👐🏿。靶向抑製HIPK1有望成為防治病理性心肌肥厚和心力衰竭的新策略。